Wyniki typu czas do zdarzenia

Cenzurowana obserwacja nie jest etykietą ujemną

Wiele badań obrazowych dotyczy czasu do zdarzenia, takiego jak zgon, nawrót lub progresja. Wynik nie jest jedynie wskaźnikiem wystąpienia zdarzenia. W przypadku pacjenta nadal obserwowanego w chwili zakończenia okresu obserwacji dane mówią, że czas do zdarzenia jest dłuższy niż zaobserwowany okres. Jest to cenzurowanie prawostronne, a nie dowód, że zdarzenie nigdy nie wystąpi.

Rozróżnienie to zmienia zarówno estymand, jak i analizę. Zakodowanie każdego pacjenta bez zaobserwowanego zdarzenia tak, jakby czas bez zdarzenia był nieograniczony, albo odrzucenie takich pacjentów bez przyczyny wynikającej z projektu zmienia informacje zawarte w kohorcie. Analiza przeżycia musi określać definicję zdarzenia, początek pomiaru czasu, regułę obserwacji, status cenzurowania i populację, do której odnosi się wynik.

Model i miara odpowiadają na różne pytania

Estymator Kaplana–Meiera opisuje rozkład przeżycia, uwzględniając przy swoich założeniach obserwacje cenzurowane prawostronnie. Jest opisem kohorty, a nie prognozą dla konkretnej osoby. Model proporcjonalnego hazardu Coxa wiąże zmienne towarzyszące z hazardem przy założeniu proporcjonalności hazardów. Dopasowane współczynniki i ilorazy hazardów są wielkościami zależnymi od modelu, a założenie trzeba sprawdzić, zamiast milcząco uznawać je za prawdziwe.

Indeks zgodności, czyli C-index, mierzy właściwość rankingu dla porównywalnych par obserwacji przeżycia. Jest analogiczny do miar dyskryminacji dla wyników binarnych w tym sensie, że sam nie ustala kalibracji, użyteczności klinicznej ani bezwzględnego prawdopodobieństwa przeżycia konkretnej osoby. Trzeba zaraportować estymator i sposób uwzględnienia cenzurowania lub rozkładu cenzurowania, ponieważ liczba nie interpretuje się sama. Badanie przeżycia raportujące wyłącznie C-index pozostawia pozostałe pytania bez odpowiedzi.

Kalibracja przeżycia również wymaga jawnego horyzontu czasowego i definicji kalibrowanego obiektu. Model może porządkować pacjentów w użytecznej kolejności, a zarazem systematycznie przesuwać oszacowane prawdopodobieństwa zdarzeń. Analiza decyzyjna wymaga tego samego dodatkowego określenia co w problemie predykcji binarnej: jakie działanie, w jakim horyzoncie, dla jakiej populacji i przy jakich kosztach? Dla każdej miary działania modelu przeżycia lub decyzji należy podać, jak cenzurowanie wchodzi do jej estymatora. Wzoru dla wyniku binarnego nie można po prostu ponownie użyć bez definicji i planu postępowania swoistych dla cenzurowania.

Uczciwe pytanie dotyczy wartości dodatkowej

Cechę obrazową często nazywa się prognostyczną, gdy jest powiązana z przeżyciem w modelu zawierającym tylko tę cechę. Taki wynik może być zgodny z sytuacją, w której cecha jest nośnikiem informacji już dostępnej w dokumentacji klinicznej. Jeśli zamierzone twierdzenie dotyczy dodatkowej wartości predykcyjnej, użyteczniejsze pytanie brzmi:

Czy dane wejściowe z obrazowania wnoszą informacje ponad określony z góry kliniczny model odniesienia dla podanego estymandu typu czas do zdarzenia?

Jeden z projektów porównuje model przeżycia oparty wyłącznie na danych klinicznych z modelem uzupełnionym o zadeklarowane dane wejściowe z obrazowania, stosując te same reguły podziału, dopasowanego stanu, selekcji i niepewności. Zależnie od twierdzenia porównanie może dotyczyć zmiany dyskryminacji, kalibracji, dopasowania opartego na wiarygodności lub użyteczności decyzyjnej. Jedna wartość p lub nieskorygowana różnica C-index nie może odpowiedzieć na każdą wersję pytania o wartość dodatkową.

Model odniesienia nie jest utrudnieniem, które należy usunąć po fakcie. Stanowi porównanie referencyjne dla twierdzenia, że obrazowanie wnosi wartość. Jeśli cecha obrazowa przewiduje tylko dlatego, że śledzi zmienną kliniczną już dostępną w zamierzonym momencie podejmowania decyzji, wynik może mieć wartość predykcyjną w badaniu, nie wnosząc informacji umożliwiającej działanie.

Datowany przypadek ilustruje granice raportowalności

Datowany przypadek TRACE-CT M1-08, którego zagregowane pochodzenie zapisano w publicznym rekordzie projektu we wskazanym commicie, porównywał użyteczność modelu przeżycia z augmentacją syntetyczną i bez niej w ramach jednego zamrożonego projektu. Referencyjny C-index modelu opartego wyłącznie na predyktorach klinicznych wynosił 0,789 w nietkniętej rzeczywistej kohorcie testowej. W przebiegach z augmentacją syntetyczną C-index przyjmował wartości od 0,743 do 0,817 dla zarejestrowanych seedów; przedziały nakładały się, a ograniczone porównanie nie wykazało poprawy. Wartości te są pomiarami projektowymi, a nie oszacowaniem efektu klinicznego, ogólnym punktem odniesienia ani dowodem, że augmentacja poprawia predykcję przeżycia gdzie indziej.

W tym samym przypadku zastosowano swoistą dla projektu regułę raportowalności: zintegrowany wynik Briera i podsumowania kalibracji przeżycia oznaczano jako nienadające się do raportowania, gdy kohorta oceniana miała mniej niż 10 zdarzeń. Próg ten należy do datowanego protokołu. Nie jest ogólnym prawem analizy przeżycia i nie wolno zmieniać go w uniwersalną regułę minimalnej liczby zdarzeń przez powtórzenie w nowym badaniu.

Przypadek jest użyteczny, ponieważ utrzymuje jednocześnie w polu widzenia kilka pytań: czy wynik traktowano jako cenzurowany, czy zachowano kliniczny model odniesienia, czy do porównania przypisano niepewność, czy zaraportowano wszystkie seedy oraz czy kohorta testowa pozostała nietknięta. Wynik negatywny jest wynikiem tego ograniczonego porównania metod, ale nie ustala, że dane syntetyczne są zawsze szkodliwe ani że kliniczny model odniesienia jest uniwersalnie wystarczający.

Analiza przeżycia wzmacnia więc centralną sekwencję rozdziału. Należy zdefiniować estymand i jednostki, utrzymać dopasowane stany wewnątrz dozwolonej granicy, porównać z odpowiednim modelem odniesienia, raportować miary dopasowane do wyniku i ograniczyć zakres środowiska testowego. Następna sekcja przekształca tę sekwencję w protokół zapisany przed rozpoczęciem dopasowywania.

Źródła

• Collins GS, Moons KGM, Dhiman P, et al. TRIPOD+AI statement. BMJ. 2024;385:e078378. doi:10.1136/bmj-2023-078378.
• Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I. British Journal of Cancer. 2003;89:232-238. PMC2394262.
• Hartman N, Kim S, He K, Kalbfleisch JD. Pitfalls of the concordance index for survival outcomes. Statistics in Medicine. 2023. PMC10219847.
• Van Calster B, et al. Calibration: the Achilles heel of predictive analytics. BMC Medicine. 2019;17:230. doi:10.1186/s12916-019-1466-7.
• Vickers AJ, Elkin EB. Decision Curve Analysis. Medical Decision Making. 2006;26:565-574. doi:10.1177/0272989X06295361.
• Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association. 1958;53:457-481. doi:10.1080/01621459.1958.10501452.
• Cox DR. Regression Models and Life-Tables. Journal of the Royal Statistical Society: Series B. 1972;34:187-220. doi:10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x.